Catepsina B como medicamento contra el Alzheimer

El inhibidor de la cisteína proteasa E64d reduce el nivel de la proteína cerebral beta-amiloide y mejora la pérdida de la memoria en modelos animales de la enfermedad de Alzheimer mediante la inhibición de la catepsina B, pero no de la actividad de la beta-secretasa BACE1.

Alguna vez se pensó que la Catepsina B era una proteasa que participaba en la conversión de la proteína precursora beta-amiloide en las placas amiloides de los pacientes con enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, se sabe ahora que esta función la ejerce la proteasa BACE1. Ahora se cree que la catepsina B puede degradar la proteína precursora del beta-amiloide en fragmentos inocuos. Se podría pensar entonces que la catepsina B juegue un papel fundamental en la defensa natural contra la enfermedad de Alzheimer.

La función protectora de la catepsina B ha sido puesta en duda por los resultados de un reciente estudio publicado en la edición en línea de junio de 2011 de la Revista Journal of Alzheimer's Disease. En el estudio, investigadores de la Universidad de California, San Diego (EUA) administraron un inhibidor de la cisteína proteasa, E64d, a conejillos de indias normales y a ratones transgénicos que expresaban la ABPP humana (proteína precursora de beta-amiloide). Ambas líneas expresan la secuencia de la beta-secretasa humana.

En el modelo de conejillo de indias, la administración oral de E64d causó una reducción dependiente de la dosis de hasta 92% en los niveles de los fragmentos de beta-amiloide en plasma y en el LCR (líquido cefalorraquídeo) cerebral. Hubo una reducción de hasta 50% del fragmento C-terminal de la beta-secretasa (CTFb) y del 91% en la actividad cerebral de la catepsina B, pero aumentó en 20% la actividad de BACE1 cerebral. En los ratones transgénicos de AD, la administración oral de E64d disminuyó la pérdida de memoria y los niveles en el cerebro de fragmentos de beta-amiloide, de placa amiloide y de CTFb, así como la actividad cerebral de catepsina B, pero aumentó la actividad cerebral de BACE1.

Los resultados mostraron que la administración oral del inhibidor de la cisteína proteasa E64d no sólo redujo la acumulación de beta-amiloide en el cerebro de los modelos animales de la enfermedad de Alzheimer, sino que también produjeron una importante mejora de la memoria.

“El hallazgo es especialmente emocionante porque se ha demostrado que es seguro el uso de E64d en seres humanos, por lo que creemos que el compuesto tiene un gran potencial como nuevo tratamiento para la enfermedad de Alzheimer” dijo la Dra. Vivian Hook, profesora de neurociencias, farmacología y medicina de la Universidad de California en San Diego. “El estudio indica que la catepsina B es un nuevo objetivo terapéutico para la inhibición de la producción de beta-amiloide y la consecuente mejora de la memoria. Es importante este hallazgo porque mostramos que la inhibición de la beta-secretasa puede ocurrir por inhibición de la catepsina B y sin inhibición de la BACE1”.

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University of California, San Diego