Supresión de quinasa específica bloquea propagación del cáncer de mama en modelo murino

Un análisis del quinoma mostró que el bloqueo de una quinasa específica inhibió la función del receptor alfa de estrógeno (ER-œ, codificado por ESR1), el cual se sobreexpresa en cerca de dos tercios de los tumores de mama y disminuyó la propagación de tumores en un modelo murino del cáncer de mama humano.

El quinoma de un organismo es el conjunto de quinasas de su genoma. Las quinasas son enzimas que catalizan reacciones de fosforilación (de aminoácidos) y se dividen en varios grupos, por ejemplo, las que fosforilan los aminoácidos serina y treonina, los que fosforilan la tirosina y otras que fosforilan a todos, como el MAP2K y el grupo de las GSK. Las quinasas, como punto de control clave del comportamiento celular, son un importante objetivo terapéutico por lo cual el quinoma también ha sido un objetivo de la genómica funcional a gran escala y de los esfuerzos de descubrimiento de fármacos con análisis de ARNi, especialmente para el tratamiento del cáncer.

En el presente estudio publicado el 22 de mayo de 2011 en la edición en línea de la revista Nature Medicine, investigadores del Colegio Imperial de Londres (Reino Unido) mostraron mediante técnicas de detección de ARNi que la quinasa-3 para tirosina del lémur (LMTK3) está entre los más potentes reguladores del ER-œ. Las mujeres con tumores con niveles más altos de LMTK3 tendían a vivir menos tiempo y respondían menos a la terapia hormonal.

En un modelo murino de cáncer de seno la eliminación del gen LMTK3 con un ARNi específico redujo el volumen del tumor y la proliferación de las células positivas pero no de las negativas para ER-œ. El LMTK3 disminuyó la actividad de la quinasa C (PKC) y la fosforilación por AKT (quinasa B), aumentando así la unión de caja “forkhead” O3 (FoxO3) al promotor ESR1. Además, el LMTK3 fosforiló el ER-œ, protegiéndolo de la degradación del proteosoma in vitro. Esta protección permitió la expresión sin restricciones del ER-œ y la formación de tumores.

“Los medicamentos contra el estrógeno han sido muy exitosos para que las mujeres con cáncer de mama puedan vivir más tiempo, pero la resistencia a estos medicamentos es un problema común” dijo el autor principal, Dr. Justin Stebbing, profesor de cirugía y cáncer en el Colegio Imperial de Londres. “Nuestros resultados sugieren que el efecto del LMTK3 sobre el receptor de estrógeno tiene un papel crucial en el desarrollo de resistencia al medicamento. Ahora buscamos medicamentos que bloqueen ese efecto y que quizá podríamos dar a los pacientes para evitar que se vuelvan resistentes a la terapia hormonal. Probablemente tomará al menos cinco o 10 años desarrollar nuevos tratamientos seguros que puedan ser utilizados en seres humanos”.

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Imperial College London